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开疆拓土进行时 免费药物仍唱主角 中国抗艾新药市场何时见月明? ...

来源:[行业动态] 19 0 0 2020-7-31 10:19
原作者: 徐红 来自: 科创板日报 收藏 分享链接 邀请

  作为资本市场的一项重大制度创新,科创板设立的初衷之一便是要成为科创企业的成长“摇篮”,培育孵化一批有全球竞争力的本土巨头。因此,虽然开板不过短短一年,但已有一批幸运儿率先拿到了入场券。WIND统计数据显示,截至7月30日,科创板上市公司已达141家,合计首发募集资金近2181亿元,这些募集资金大多投向了研发与生产。关注道科创了解最新动态

开疆拓土进行时 免费药物仍唱主角 中国抗艾新药市场何时见月明?

  而随着科创板红利的持续,越来越多的企业相继奔赴科创板寻梦。以生物医药为例,仅艾滋病药物这一相对小众的医药细分领域就有两家企业进行了申报,这是比较少见的情况。

  其中,艾迪药业(688488.SH)刚于一周前挂牌上市。7月25日,公司方面又传出好消息,旗下1类新药ACC007片递交了上市申请并获得受理,这是艾迪药业递交的首个新药上市申请(NDA)。

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  此外,前沿生物药业(南京)股份有限公司也上会在即。公司目前拥有一个已上市的抗艾滋病新药—艾博韦泰(商品名“艾可宁”),这也是中国首个治疗艾滋病的原创新药,以及全球首个长效HIV融合抑制剂。

  吉利德与Atripla

  对于大多数人来说,认识吉利德(Gilead Sciences)是由于今年的新冠疫情,这家公司还处于临床开发过程中的抗病毒药物——瑞德西韦,一度被称作是可以挽救新冠病人生命的“人民的希望”。对于有些人来说,吉利德最负盛名的则是一片千元美金的“丙肝神药”—索非布韦。然而,甚少有人了解的是,支撑吉利德走到今天,从一家藉藉无名的小药厂成长为世界顶尖的制药巨头的,却是抗艾滋病药物。

  全球艾滋病药物市场主要被吉利德、葛兰素史克(GSK)、强生、百时美施贵宝(BMS)、默沙东、AbbVie这几家公司占据,其中吉利德独占鳌头,公司一家便占全球艾滋病市场50%以上市场份额(统计数据未剔除乙肝药物销售额)。同时,随着吉利德丙肝直接抗病毒药物业务的持续衰退,公司的艾滋病药物业务持续快速增加,成为公司最亮眼的财报数据。2019年,吉利德艾滋病产品销售收入达到164.38亿美元,相比2018年增长12%,在公司总收入中的占比提升至73%。

2008-2017年全球艾滋病市场主要公司销售额

  不过,今天的艾滋病药霸主并非一开始就领先,它其实是该治疗领域的后起之秀。

  1987年,GSK成功上市了全球首个艾滋药物齐多夫定(zidovudine,AZT),先行占据上风,公司也是艾滋病领域的第一代霸主。相较之下,吉利德的抗艾滋病药物研发则晚了很多。2001年,公司首个抗艾滋病药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯)方获FDA批准上市。虽然起步较晚,但这款产品在上市第二年就实现了2.3亿美元的销售收入,对吉利德之后的发展壮大功不可没。

  与其他领域一样,艾滋病抗病毒治疗同样几经发展,其中一个重大转折是1996年“鸡尾酒疗法”的出现。这一新型疗法由美籍华裔科学家何大一提出,顾名思义,即患者需通过三种或三种以上抗病毒药物联用以对抗艾滋病病毒。虽然这一疗法是艾滋病抗病毒治疗的重大突破,其治疗效果比单一用药要好,但也并非没有缺陷,由于患者往往一天需要服用一大把药物,并且为了避免药物相互作用,还需分时段服用,因此影响患者依从性。艾滋病治疗需要患者终身服药,因此依从性对治疗效果和疾病控制尤为重要,用药频率越高,依从性越差。

  为此,众企业开始探索“多合一”的复方单片方案,在保证药物有效性的同时,进一步追求用药方案的简洁性。

  1997年,GSK推出了全球第一个抗HIV复方单片制剂Combivir(拉米夫定+齐多夫定),不过,Combivir仍有其局限性,就是依然需要与其他药物联用,属于“半方案鸡尾酒疗法”。

  再看吉利德,在Viread2001年上市后,2003年吉利德通过收购triangle制药获得了恩曲他滨,并跟随GSK很快也在2004年推出了自己的第一个“半方案鸡尾酒疗法”Truvada(替诺福韦+恩曲他滨),该药需与默沙东的依非韦伦搭配服用。

  从2005年起,吉利德与GSK正式开始了在抗HIV领域的大战。

  Truvada上市后,吉利德又取得了依非韦伦的商业化权利,并成功将Truvada和依非韦伦这两种药合成一种药,取名Atripla。Atripla仅经历了为期三个月的快速审批程序后就于2006年7月获FDA批准上市,成为全球第一款单药鸡尾酒疗法(即“全方案鸡尾酒疗法”,无需与其他药物联用),这种三联单片复方剂让艾滋病患者用药从每天多粒减至每天1粒。

  也就是从这一款药物开始,吉利德在与GSK的较量中开始反超。

  此后,吉利德一发不可收拾,又连续推出了Complera(2011年,恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦酯)、Stribild(2012年,埃替格韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦酯)、Genvoya(2015年,埃替格韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺)、Odefsey(2016年,利匹韦林/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺)和Descovy(2016年,恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺)等各种鸡尾酒疗法,一步步取代GSK,成为全球抗艾滋病药物市场的新霸主。

  科学研究永无止境。走到今天,抗HIV病毒治疗也进入了另一个新的阶段,即“长效化”,其目的同样是让艾滋病抗病毒治疗变得越来越方便,提高患者依从性。

  截止目前,全球已获批上市的HIV长效药物有三款,分别是在中国获批的由前沿生物出品的艾克宁(Albuvirtid),获美国FDA批准上市的台湾中裕新药的抗艾滋病单克隆抗体药物ibalizumab(商品名:Trogarzo),以及今年3月在加拿大获全球首批的由GSK与ViiV合作开发的Cabenuva(cabotegravir/rilpivirine,CAB/RPV,卡博特韦/利匹韦林,缓释注射悬液)。

全球抗HIV病毒长效药物布局(不完全统计)

  图|全球抗HIV病毒长效药物布局(不完全统计),来源:网络

  其中艾可宁每周注射一次,与其它抗艾药物联用,治疗已接受过抗病毒药物治疗的HIV-1感染者;ibalizumab每两周注射一次,也需与其他抗逆转录病毒疗法(ARTs)联用。

  而与前两者不同,Cabenuva是一种长效二联方案(整合酶抑制剂cabotegravir+非核苷逆转录酶抑制剂rilpivirine),这是全球首个完整长效HIV治疗方案,每月一次肌肉注射给药,无需联用其他药物。加拿大以外,Cabenuva也正在接受美国FDA、欧洲药品管理局(EMA)、瑞士和澳大利亚监管机构的审查,并且在进一步的临床试验中,ViiV和GSK还在探索两月一次的给药方式。

  其他正处临床研究阶段的长效方案包括默沙东的islatravir(MK-8591),吉利德的超长效药物GS-6207(6月一次)等。

  此外,从美国授权引进广谱中和HIV抗体3BNC117之后,前沿生物还在积极推进“艾可宁+3BNC117”的长效联合疗法。与Cabenuva一样,这也是一款全注射长效完整配方,无需再与其他抗逆转录病毒口服药物联合使用,拟每2~4周注射一次。联合疗法拟探索多重耐药、维持疗法、免疫治疗等4种适应症,其中维持治疗适应症已于2018年8月14日获得美国FDA批准,直接进入II期临床试验。

  Atripla是吉利德在抗艾滋病治疗史上留下的浓墨重彩的一笔,并借此改写了自己的命运。未来,在开发长效药物的竞赛中,是否也会有人再创奇迹开启一个新时代,还让我们拭目以待。

  不一样的中国市场

  虽然无法与肿瘤这样的超大市场相提并论,不过,由于艾滋这个领域的玩家相对也更少,加上全球市场仍然可观,因此长袖善舞的吉利德仍旧玩得风生水起。

  相关数据显示,全球抗艾药物市场规模已从2013年的229亿美元增至2018年的340亿美元,年均复合增长率超8%,预计至2023年这个数字将再进一步,超过450亿美元。从区域结构来看,北美及中西欧为主要市场,占据全球整体市场规模的90%以上。

  国内方面,随着感染人数的不断增加,HIV用药市场也在逐年扩大。数据显示,目前,中国HIV病毒携带人数约125万人,2013年至2018年的年均复合增长率9.1%,高于全球增速。我国抗HIV病毒药物市场从2013年的8亿元增至2018年的20亿元,年均复合增长率达21%。据IMS Health&Quintiles预测,至2025年,中国的抗HIV病毒药物市场有望超过90亿元人民币。

  不过,让人意外的是,这种市场机遇不仅未获认同,反而备受冷落,企业不愿涉足研发不说,资金也不愿多看一眼。

  “前些年,国内抗艾滋病药物的确很难做利润,因此对企业和投资方的吸引力都不大。而利润难做的原因有两个:一来,中国的艾滋病感染病人很多来自低收入群体,这部分人本身支付能力就有限;二来,政府有提供免费药物,而免费药物很难有高价。”约印医疗基金执行董事张亮告诉记者。

  “但随着病人来源的变化,未来的情况预计会慢慢向好。”他又说。

  由于历史原因,中国抗HIV病毒药物市场与国际市场有着较大不同,即除了医保和自费药物以外,为控制HIV病毒传染,中国于2004年起实施了国家免费抗HIV病毒治疗计划,并逐年放开艾滋病免费用药人群和药物范围。目前,HIV免费药物市场占比有超过70%之多,占据主导地位。

  然而,国家免费用药较多是早期抗艾药,因此在药物使用便利性、药物相互作用等方面存在不足。并且近年来,经过严格的防控,我国艾滋病的传播途径也发生了较大变化,HIV经血液传播被控制在较低水平,而经性接触传播成为主要途径。这也意味着,我国HIV感染者/AIDS病人的组成也发生了变化,高收入感染者开始增多。

  如此,为满足艾滋病患者日益增长的差异性需求,国家亦在这几年有意识地完善医保与自费市场,让病人得以享用更多好药。如在药品审批方面持续关注艾滋病领域,仅2018年,就有6款艾滋病新药在国内上市。

  此外,在2018年将两款进口抗艾药利匹韦林、恩曲他滨替诺福韦片纳入医保后,2019年通过医保谈判又新增了两个,分别是吉利德明星抗艾药捷扶康(艾考恩丙替片)和TAF(丙酚替诺福韦片,这也是一款丙肝药),其中捷扶康是首个进入医保的单片复方制剂。

艾滋病相关药物的国家医保目录

  也因此,市场认为国内抗艾滋病药物市场正面临着新旧交替的转折。如果参考疫苗行业,同样可以发现,虽然有国家免费一类疫苗的存在,但自费疫苗市场仍旧得到了很好的并行发展。

  然而,在一直主张并呼吁要改变目前国内艾滋病用药现状的、抗艾滋病NGO组织—上海青艾健康促进中心总干事卜佳青眼里,现实又远远没有这么简单。其认为,如果要进一步提升国内艾滋病的用药水平,那么社会及业界还要正视旧的用药观念根深蒂固、艾滋病人本身自我认同感低、对疾病治疗态度消极等一些深层次原因,并寻求改变。

  “在国内,很多HIV感染者都有这样一种抗病毒治疗逻辑,即早吃药早耐药,早耐药早死亡,也就是说错误地把吃药等同于耐药,这就导致了很多人不吃药或者只吃免费药。因为在他们看来,如果说免费药是1.0版本的话,那医保药或自费药就是更高版本,而为了晚点耐药和避免没药可吃只能等死的情况,只能先吃低版本的药。但他们不知道的是,不同的用药方案其实会影响未来的抗病毒治疗基础。”卜佳青对记者表示。

  “这种老的观念一时很难改变,虽然这两年国家在慢慢倡导,通过将更多的抗艾好药纳入医保让更多的人提升生活生命质量,但整体来说,在对药物的宣传力度上还很有限。加上艾滋不同于其他慢性疾病,病人因为羞耻自我认同感较低,对疾病治疗和新知识的接收都比较消极,所以很少会主动去了解免费药和自费药的区别。”他又进一步向记者解释。

  医保用药方面,卜佳青则认为,虽然现在好药越来越多,并且也有越来越多的艾滋病人开始选用这些药品,但对于部分艾滋病人来说,仍旧会有隐私方面的顾虑,如担心用了医保会影响商业保险的购买等。

  “对比以前,目前国内的抗病毒治疗还是有一些改变的,比如对于新发感染者,医生会向他们科普不同药物的区别,所以他们中的很多人会选择用医保或自费药,但整体来说,我们在宣传教育、政策完善等方面还有进步空间。”其总结道。

  基于国内市场现状,安信证券研究认为,在艾滋病研发领域投入较多的企业,在布局国内市场的同时,应更加积极地拓展海外市场。

  2000万销售额的背后

  中国本土的抗艾滋病新药较为稀缺,而艾迪药业和前沿生物是这个领域为数不多的两家企业。

  艾迪药业虽然正在推进抗艾新药研发,不过其原有主营业务是乌司他丁粗品等人源蛋白产品。此外,除了艾滋病领域,艾迪的创新药研发还涉及炎症以及恶性肿瘤等其他重大疾病领域。

  抗艾滋病药物方面,艾迪药业的ACC007由国外引进,产品定位于现有主流非核苷类逆转录酶抑制剂的升级优化,上市后有望逐步替代目前国内一线治疗方案中普遍使用的非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦。ACC008则是公司在ACC007基础上自主研发的复方制剂,含有ACC007、替诺福韦和拉米夫定三种主要成分,患者每天仅需服用1片,无需再服用其它抗HIV药物。

  前沿生物选择的是另一条道路。公司从成立之初就一直致力于艾滋病新药的研发,目前已经拥有一个上市原创抗艾滋病新药艾可宁,以及两项处于临床研发阶段的在研产品,分别为艾可宁+3BNC117联合疗法和新型透皮镇痛贴片AB001。

  公开资料显示,不同于市场在售的其他抗艾药,艾可宁具有全新的分子作用机制,它是一种多肽药物,不经肝脏代谢,具有副作用低、安全性高的优点。同时,由于其代谢路径独特,通过蛋白水解酶代谢,因此还能减少与其他同时使用治疗重症的各种药物相互作用。

  作为中国首个治疗艾滋病的原创新药,艾可宁上市后的表现备受瞩目。从前沿生物披露的数据来看,艾可宁2018年5月获批上市后,于当年8月开始有销售收入。2018年及2019年,艾可宁实现的销售收入分别为191.11万元和2086万元。相比其他新药动辄上亿的销售,或者甚至能达到数十亿的“重磅炸弹”,艾可宁的这个销售数字在很多人眼里几乎就是惨淡了。

  不过,艾可宁的遭遇并非个例,甚至与同行相比的话,这样的成绩还称得上出色。西南证券研究显示,与其他新型抗HIV病毒药物的中国市场销售情况相比,艾可宁并不存在重大差异。以ViiV的多替拉韦钠片(特威凯)为例,该产品于2016年在中国获批上市,当年仅实现了39万元的销售收入。而在2017~2019年期间,中国市场的销售收入也仅有230万元、830万元和2440万元,显示销售放量速度远不及艾可宁。其他如捷扶康和绥美凯这样的在海外销售靠前的明星抗艾药进入中国后,也不可避免地陷入了类似的销售困境。

中国已经批准上市的抗HIV病毒新药对比

  正如前文所提到的那样,艾滋病虽然不是一种新发疾病,并且还有较大的未被满足的临床需求,但中国的抗艾药因为有免费用药的存在,因此在事实上仍是一个不够成熟的新兴市场,这种“不成熟”主要体现在可及新药较少、患者基础、市场(医生、患者)教育等方方面面。

  那么,在这样的大环境下,在艾可宁2000万销售额的背后,前沿生物到底又经历了什么呢?

  “因为中国市场以及艾可宁这个产品本身的特殊性,所以我们在市场推广上付出了巨大的努力。”在日前的一场专访中,前沿生物总裁王昌进博士这样对记者表示。

  “现在大家所熟悉的抗艾药物几乎全部都是口服药,而艾可宁是国内上市的唯一一款抗HIV长效注射剂,哪怕在国际市场,抗HIV长效注射剂在目前也是不多见的,所以在艾可宁的商业化上,我们需要投入更多的时间和资源去进行市场培育、医学推广和销售实践,如此才能被医生和患者广泛接受。”王昌进博士说。

  “以这两年很火的抗癌神药PD-1单抗来说,虽然这也是一种比较新的药物,但市场认知度却很高,很多人都知道此类药物,加上国产PD-1上市前,国外赫赫有名的O药、K药已经在国内上市,如此一来,国内企业在之后的市场培育上就可以省心不少。但艾可宁不同,我们并没有前人的经验可以借鉴,更没有前人来帮我们铺路。”他又进一步解释道。

  “当初,我们选择做一款原创抗艾新药,但这就是创新药在商业化过程中必须要面对的现实和克服的困难。”他说。

  艾可宁获批的适应症是治疗经其它多种抗逆转录病毒药物治疗仍有HIV-1病毒复制的HIV-1感染者。据了解,上市后,前沿生物制定了完整并有针对性的产品商业化方案,并将艾可宁的目标推广人群集中于三类HIV患者,包括耐药患者、肝肾功能异常患者及住院重症患者。

  “其中对住院及重症患者的治疗是我们目前重点打造的一个用药场景,因为艾可宁在这个领域具有不可替代的优势。”王昌进博士告诉记者。据称,住院重症患者需要同时使用很多药物,这个时候药物相互作用/禁忌就是重要的考虑,而如果这名患者同时还是HIV感染者,那么就更需注意。口服抗HIV病毒药物无法解决围手术期禁水禁食问题,同时与其他药物也存在一定的相互作用,因此不适合手术艾滋病人服用,而艾可宁恰恰解决了这个痛点。

  “艾可宁不用口服只需注射,且一次注射管一周,同时因为不经肝脏代谢,毒副作用很小,病人用了没有额外的负担。HIV感染者在手术前注射艾可宁还能降低HIV病毒载量,提高免疫力,这对于病人的术后恢复也是很好的助力。所以现在艾可宁在这部分艾滋病毒感染者及患者中的接受度很高。”他说。

  据介绍,目前艾可宁的市场推广已经覆盖全国50多家艾滋病治疗的专科医院,公司计划到年底将这个数字扩至百家以上,同时在区域上也会逐步从省会、一线城市下沉至地市级医院。

  “总的来说,趋势还是不错的,特别是本次新冠疫情之后,国家对传染病的防治、公共卫生体系建设益发重视。包括今年上半年的疫情,我们以为会因此遭到重创,但事实比我们预期得好很多,销售从二季度开始就有较大反弹。”王昌进博士告诉记者。

  “在中国做艾滋病药物很难,但为了百万患者,值得做。我们就是在努力将一条羊肠小道走成康庄大道。同时,我们也开始了艾可宁在许多发展中国家的注册、推广工作,希望造福更多的患者。”最后,他以这样一句话概括了前沿的抗艾之路。

 

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